本作の大きな魅力の一つは、設定リセットに甘んじることなく、魅力的な新規キャラクターを次々と投入した点にあります。その筆頭が、チャイナタウンの慈善事業家マーティン・リーの裏の顔である新ヴィラン「ミスター・ネガティブ」です。光と闇のエネルギーを操り、触れた者の精神を反転させる彼の存在は、後のゲーム『Marvel's Spider-Man』でもメインヴィランに抜擢されるほどの人気を獲得しました。
さらに、ゴブリンの血統を継ぐ謎の飛行怪人メナス、不死身の肉体を持つジャンキーの怪人フリーク、ネット配信で承認欲求を満たすスクリューボールなど、2000年代後半の世相を反映した個性的な敵役がピーターを追い詰めます。
物語の結末に向けて、ピーターは新たな恋人候補であるカーリー・クーパーとの関係を深めつつ、失われた記憶や人間関係の歪みと向き合い続けます。最終的にこのBND期は、クラシックな宿敵たちが次々と襲来する『ガントレット』、そして名作『グリム・ハント』へとシームレスに接続し、ピーターが真の意味で成熟した科学者としての道を踏み出す次期大型アーク『ビッグ・タイム』へとバトンを渡すことになります。
