本作の爆発的なヒットを支えた最大の要因は、主演を務めた戸田恵梨香とムロツヨシの圧巻の演技合戦に他ならない。情熱的で凛とした強さと儚さを併せ持つ尚を演じ切った戸田の存在感は、女優としての底力を改めて世に見せつけた。一方、本格的な純愛作の相手役に抜擢されたムロツヨシは、包み込むような優しさと内に秘めた情熱を持つ真司を熱演し、従来のコメディイメージを完全に覆してみせた。
さらに、尚の元婚約者であり精神科医として2人を見守る井坂侑市役の松岡昌宏が見せた誠実で大人な演技も、物語に重厚な深みを与えている。実力派キャスト陣が見せる奇跡的なまでのシナジーが、『大恋愛〜僕を忘れる君と』を単なるフィクションを超えた「現実の生のドラマ」へと昇華させた。
